导语：肝硬化患者常并发食管胃静脉曲张，其破裂出血导致的死亡率约为20%。当前临床实践指南推荐肝硬化患者在首诊及随访期间每隔1-3年均应行上消化道内镜以评估食管胃静脉曲张的严重性，但该检查具有侵袭性，反复检查令患者难以接受，因此寻找替代的检查方法十分必要。
01肝硬化的危害不容小觑，患者晚期常并发食管胃静脉曲张，还需重视
1、概述
肝硬化是慢性肝病的终末阶段，患者晚期常伴发门静脉高压并发症。食管胃静脉曲张是门静脉高压最常见的并发症，可存在于约50%的肝硬化患者中，并以每年约8%的速度递增。肝硬化是全世界排名第14位的常见致死疾病，每年可导致约万人死亡。
肝硬化病理组织学上以肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成，最终导致肝小叶结构破坏和假小叶形成为主要表现。在亚洲大部分地区及非洲，肝硬化的主要病因多为乙型肝炎感染，而在发达国家多为丙型肝炎感染、酗酒及非酒精性肝病。由于早期肝硬化患者多无明显临床症状，因此患病率难以评估。
随着晚期肝功能减退和门静脉高压的产生，患者可发生门体侧枝血管、肝肾综合征、肝性脑病、腹水、自发性细菌性腹膜炎和凝血障碍等多种并发症。静脉曲张破裂出血是肝硬化最常见的致死并发症，发生率约为10%-15%，这取决于肝脏疾病的严重程度、静脉曲张的大小和该处血管壁的厚度。
2、诊治
上消化道内镜是适用于筛查食管胃静脉曲张的首选检查，它可直接观察曲张静脉的形态，并通过静脉曲张的大小和红斑征评估出血的风险。内镜下治疗己成为预防或有效地控制曲张静脉破裂出血的一线疗法，临床常用的方法包括食管静脉曲张套扎术和胃静脉曲张组织胶注射术。
考虑到静脉曲张以每年8%的速度发展，且内镜下治疗仅从局部根除曲张静脉，并未降低门静脉高压，所以复发是无法避免的。内镜检查虽为诊断静脉曲张的金标准，然而其具有一定的侵袭性及操作相关的潜在风险，如食管穿孔、误吸、细菌感染等；内镜检查成本、检查日程安不便等因素造成患者的依从性差。
另外，部分地区存在临床医生内镜技术不足及资源欠缺等问题。肝纤维化和再生结节引起肝血管阻力增加，进而导致门静脉高压。近年来多项研究已探讨血清学指标诊断静脉曲张的准确性。肝纤维化血清学指标可作为诊断静脉曲张的辅助检查方法，但诊断准确性不充足，不能取代内镜检查。
基于肝纤维化的进展会引起肝硬度增加，且脾脏充血、血管阻力增加是门静脉高压的常见特征，肝硬度和脾硬度成为诊断静脉曲张的潜在指标，其中瞬时弹性成像技术是被最广泛应用的测量方法。
然而，瞬时弹性成像技术检查不适用于肥胖、腹水和肋间隙狭窄的患者，因此，声辐射力脉冲成像、剪切波弹性成像、磁共振弹性成像、实时组织弹性成像和声触诊组织定量的表现也被评估。增强CT常用于肝硬化及其并发症的监测，近几年有多项研究讨论增强CT作为静脉曲张潜在的替代诊断方法。
考虑到单一检查的诊断存在局限性，联合多种简单变量建立新的无创诊断方法已被广泛讨论。BavenoVI标准适用人群限于肝硬化代偿期患者。发展中国家和欠发达国家医疗条件有限，患者常在首次诊断肝硬化时就已发展至失代偿期。阶梯式诊断常选择由简至难的方法，逐步排除需要接受内镜检查的患者。
可有效的减少不必要的内镜检查，且准确性较高，可被推荐用于静脉曲张筛查。肝硬化患者中食管胃静脉曲张患病率高，后果严重。无创替代方有助于尽快明确诊断的同时减少内镜资源浪费。目前的研究人群较单一，未来可在更多研究人群中探索替代诊断方法的价值。
02肝硬化患者容易因为感染而加重疾病，引发其他的并发症，导致死亡
肝硬化病人免疫功能低下、肠道微生态失衡、肝脏门一体分流形成、肝脏局部及全身炎症反应、免疫紊乱，容易并发感染，而感染是常见的促进肝硬化肝衰竭的诱因，也是促使肝硬化病人发生并发症、死亡的高危因素，同时也是造成肝硬化病人不能进行移植或移植后失败的常见因素。
肝硬化合并细菌感染中以自发性细菌性腹膜炎最多见的，大约25%-31%，其次是泌尿系感染约20%-25%，15%-21%的是肺部感染，少见的有菌血症约12%和软组织感染约11%。感染与食管胃底静脉曲张破裂出血均是失代偿期肝硬化常见的并发症，大量研究表明感染会使肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血和再出血风险增加。
且国内外共识指出预防性使用抗生素能明显降低再出血率的发生，但感染是如何增加肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的发生风险及具体影响环节，尚未见相关报道。肝硬化患者免疫功能受损，对细胞因子、细菌和内*素的清除能力降低，加重肝脏结构及功能损害。
感染可以加重肝功能损害，增加食管胃底静脉曲张破裂出血的风险，且在感染出血同时发生时，较未感染未出血时肝功能损害更明显。肝功能损害严重，合成功能受损，凝血因子合成减少，进而导致凝血功能紊乱，增加食管胃底静脉曲张破裂出血的风险。
所以肝硬化患者合并感染时，要积极改善患者肝功能，降低肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的风险。血清白蛋白主要是由肝细胞合成的，是人体细胞外液中含量最多的蛋白质，占总蛋白的1/2以上，是组成胶体渗透压的重要成分，血清白蛋白水平取决于血浆中总白蛋白浓度及其功能的水平。
肝硬化患者合并感染时，可能是细菌产生的内*素吸收，内*素刺激库普弗细胞等非实质细胞，产生肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6等炎性介质，它们作用于肝细胞抑制血清白蛋白信使核糖核酸表达，导致低白蛋白血症的发生。
血清蛋白降低，且肝功能合成蛋白减少，使凝血因子减少，加重凝血功能紊乱，增加患者食管胃底静脉曲张破裂出血出血的风险。在临床中，我们要积极纠正患者低蛋白血症，补充人血白蛋白，加强肝硬化患者的饮食，及时预防及治疗食管胃底静脉曲张破裂出血。
PT是反应外源性凝血系统最重要的指标，主要由肝脏合成的多种凝血因子水平决定，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等（其中部分凝血因子是维生素K依赖因子），它是反映肝脏合成、储备功能和病变严重程度及预后的一个重要的指标。当感染发生时，炎性细胞的过度激活产生并释放大量细胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等引起血管内皮细胞损伤释放储存的纤溶酶原激活剂，使纤溶系统紊乱。
另一方面，病原微生物及其引发的全身炎性反应促进了组织因子及单核细胞-巨噬细胞的表达，其产生的组织因子激活了外源性凝血途径，大量的凝血因子消耗，促进PT延长；同时全身生理性抗凝机制受损，下调了抗凝作用，进一步加重PT延长。
同时失代偿期肝硬化时，肝细胞坏死导致维生素K的吸收、代谢紊乱，会影响外源性凝血途径，且肝脏凝血因子合成纤维蛋白减少，加重了抗凝系统障碍，增加了发生食管胃底静脉曲张破裂出血风险。
因此在临床工作中，无论是否有出血，若发现肝功能损害重、血清白蛋白和凝血酶原时间异常，除了及时改善相关指标外，同时也应积极预防及治疗各种感染，避免食管胃底静脉曲张破裂出血发生，降低肝硬化患者死亡率，提高患者的生活质量和延长患者生命。
03肝硬化合并感染的结局及治疗，感染后患者消化道出血的风险会增加
肝硬化病人合并感染，消化道出血的风险将会增加，同时更容易诱发急性慢性肝衰竭，并与失代偿期肝硬化患者高死亡率有关。肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者发生感染后，可引起消化道再出血，并可进而诱发肝性脑病以及其他脏器功能衰竭，肝硬化合并上消化道出血患者预防使用抗生素可降低再出血发生风险。
目前在肝硬化合并感染病人在未明确病原菌之前通常给与第三代头孢（如头孢他啶、头孢曲松等）或者喹诺酮类药物（如诺氟沙星等）经验性抗感染治疗，真菌感染病人相对较少，但其死亡率较高，故可疑真菌感染时要尽快使用抗真菌药物。近年来，随着抗生素滥用，导致耐药菌增加，肝硬化病人免疫功能低下，更易合并广泛耐药菌的感染。
目前，医院内重症感染首选药物是美罗培南，特别是多重耐药菌及产酶菌的感染。抗生素滥用导致肝硬化病人抗感染治疗效果差，故目前在常规抗感染治疗基础上使用免疫抑制剂。
免疫治疗对肝硬化合并感染病人效果是明显的，能增强抗感染治疗效果，有效降低机体炎性因子水平，且不会加重对肝功能的负担，增强机体免疫功能，同时缓解了肝纤维化和肝硬化进展，降低相关并发症的发生率和死亡率，能明显改善肝硬化病人的预后。
结语：总之，对于肝硬化病人应该及时评估感染发生的风险，结合相关检验及检查，及时治疗。肝硬化病人免疫状态紊乱、肠道屏障功能障碍等，容易合并感染，从上述各个易感因素及治疗方式的选择深入解析，提高临床医生对肝硬化病人合并感染的警惕性，对高危病人进行有效评估，从而降低肝硬化病人合并感染的发生率及死亡率。