▲佰傲谷年TG-Bio第二届免疫技术大会▲CAR-T细胞疗法近几年发展迅速，也是未来最被看好的癌症治疗手段之一，其临床治疗引发的严重且高发的CRS（细胞因子风暴）以及神经*性的*副作用却如影相随，在临床治疗中颇具挑战。一定程度的细胞因子释放被认为是CAR-T细胞起效的标志，但是这些细胞因子常常过度释放造成CRS，引致高烧、肌痛和不适等，在严重的情况下，还会有血管渗漏伴有低血压、缺氧、凝血功能障碍，多器官*性甚至死亡。神经*性则为CAR相关的一种脑病综合征，是CAR-T细胞输注后，在数日内出现神经*性，表现为长期头痛、意识减退和谵妄，更严重的甚至出现脑出血、癫痫发作和死亡等症状，这也是CAR-T细胞治疗中的一大难题。因此对于CAR-T疗法治疗强度的把控，如何做到既不能太高引发严重的副作用，又不致于太低而使治疗无效是对CAR-T疗法研究的一工作重心。近日（年3月4日），UNCLineberger的研究人员在在CD19-CART疗法中引入了一个安全开关来对减轻因CAR-T治疗带来的严重*副作用，该项临床研究发表在了《Blood》杂志上，名为UtilityofSafetySwitchtoAbrogateCD19.CARTCell-AssociatedNeurotoxicity。在CD19-CART疗法中，UNCLineberger研究人员引入了一种自杀基因iCasp9（胱天蛋白酶-9）来调控CAR-T细胞的凋亡，当发生CRS时，通过自杀基因终止CAR-T细胞激活后的增殖作用，减轻因CAR-T治疗带来的严重*副作用。--iCasp9的激活是借用一种名为rimiducid的小分子化合物来触发。UNCLineberger已将这种引入了安全开关的CAR-T疗法在针对复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的早期临床试验中进行了评估，以确定其安全有效。一名26岁的女性患者参与该项临床研究，在输注CAR-T后出现了免疫效应细胞相关神经*性综合症(ICANS)的严重副作用，其临床医生通过给这位病人服用rimiducid后迅速降低了副作用的严重程度。服用rimiducid后的一天之内几乎消除了*性，在四个小时内，循环的CAR-T细胞数量被减少了近60％，在24小时内，减少了90％以上。注：ICANS是CAR-T治疗带来细胞因子风暴及神经*性的主要副作用。研究人员表示，尽管rimiducid与她的癌症作斗争的iCasp9T细胞数量减少了90％，但似乎仍有足够的T细胞在体内循环中，来维持抗肿瘤反应。研究人员还表示，尽管该临床研究仅记录了一名患者治疗结果，但该药物如此迅速的起效使我们希望它可以在更多的白血病患者中得到更广泛的应用。接下来，研究人员将研究较低剂量rimiducid对*性程度低患者的影响。
总结
鉴于目前对CAR-T*副作用发生机理的有限认识，临床副作用管理仍然具有挑战性，主要依靠临床医生的经验性疗法，需密切观察，及时应对。不过，对于CAR-T疗法治疗强度的把控，如何使得CAR-T细胞本身既可以特异性地杀伤肿瘤细胞又能在体内被系统性地控制，还要从CAR-T设计上进行不断探索和优化。参考出处：
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