伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(cerebralautosomalrecessivearteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy，CARASIL)是一种临床上以脱发、反复卒中发作、进行性认知水平下降以及颈椎、腰椎退行性变为主要特征的常染色体隐性遗传性疾病。目前我国亦开展了CARASIL的相关研究，并先后报道了几个家系的临床特点及HtrA丝氨酸蛋白酶1(HTRA1)新突变位点；但与国际同类研究比较，在报道的CARASIL家系数量及基因诊断方面，均存在一定差距。我们就CARASIL相关临床特点、基因研究现状及应对策略进行探讨、阐述。
一、CARASIL的主要临床特点该病于年由日本学者首先报道，患者多于10余岁出现脱发，20-30岁出现步态异常，20-40岁出现急性腰痛，30岁左右出现情绪改变及进行性认知损害，病程5-20年。影像学表现为脑白质疏松和腔隙性脑梗死，头颅MRI可见大脑白质广泛T2高信号，基底节、脑桥及大脑脚可见小的散在T2高信号，病灶常逐渐融合，胼胝体可见萎缩，与伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoeneephalopathy，CADASIL)患者头颅MRI表现类似。但与CADASIL不同的是，CARASIL颈椎、腰椎MRI可见椎体和椎间盘退行性改变。在病理上，CARASIL表现与非遗传性缺血性小血管病类似，即小动脉出现动脉粥样硬化伴内膜增厚和胶原纤维沉积、平滑肌缺乏、中膜中层玻璃样变性。目前遗传学研究表明，该病发病与HTRA1编码基因突变相关。该病临床诊断基于常染色体隐性遗传方式、临床表现及神经影像改变等，确诊依靠基因诊断。
二、CARASIL相关HTRAl基因突变位点及蛋白功能研究目前国内外已报道CARASIL相关HTRA1基因7个突变位点，分别位于HTRA1基因第2号外显子(p.VE)、第3号外显子(p.AT)、第4号外显子(p.RQ、p.GR、p.VM和p.RX)和第6号外显子(p.RX和p.LP)。其中我国内地2个研究小组报道了2个新突变位点：医院Wang等在1个CARASIL家系的2例患者中发现HTRAl基因第6号外显子纯合、错义突变c.TC(p.LP)；医院李务荣等在1例CARASIL患者中发现HTRA1基因第2号外显子纯合、错义突变c.TA(p.VE)。此外，日本、西班牙又报道了CARASIL相关HTRAl基因的5个突变位点。其中，年Hara等通过对6个日本CARASIL家系进行连锁分析，确定连锁部位为10q25.3-q26.2，此后又对上述6个CARASIL家系先证者进行备选基因(HTRAl基因)测序研究，首次发现CARASIL发病与HTRAl基因突变相关；并确认了2个错义突变c.GA(p.AT)、c.GA(p.VM)及2个无义突变c.CT(RX)、c.CT(p.RX)。此后，Nishimoto等在1个日本CARASIL家系中发现HTRAl基因错义突变c.GA(p.RQ)；Mendioroz等在1个西班牙白种人CARASIL家系中也发现相关HTRAl基因错义突变c.CA(p.GR)。
上述研究中，有2个小组对CARASIL相关HTRAl基因新突变进行了功能研究。Hara等发现突变p.AT、p.VM及RX均可导致相应HTRA1蛋白活性水平下降，而突变RX导致相应的蛋白产物缺失。这些均可导致转化生长因子-β家族转导的信号异常升高，从而容易使血管形成纤维化。Nishimoto等在研究中也发现，HTRA1基因新突变(p.RQ)通过降低HTRAl蛋白活性水平来使转化生长因子-β家族信号异常升高，从而诱发该病的发生。这说明HTRA1基因突变在CARASIL发病过程中起到非常重要的作用。
三、CARASIL基因诊断策略1.候选基因筛查：对于拟进行基因诊断的CARASIL家系先证者(患者)及家属(父母、子女等)需进行HTRA1基因全部外显子(外显子1-9)检测。应选择双向测序等可靠方法。对于测序发现的变异，首先经相关数据库(