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PublishedonlineJan6
IF:4.
Introduction在过去的几年里，癌症免疫治疗经历了巨大的发展，它被认为是对付多种癌症的一种很有前途的策略。然而，淋巴细胞被排除在肿瘤巢外是限制实体肿瘤免疫治疗效率的一种常见现象。
缺氧是大多数实体肿瘤的特征，是一种多方面、复杂的状态，以独特的方式形成肿瘤的微环境，影响基因转录和染色质重构。在这篇综述中，作者推测缺氧在实体肿瘤免疫排斥的共同生物学决定因素中起上游作用。还讨论了体内和体外的低氧决定因素的现状与T细胞分布的关系，发现这可能它是免疫排斥的一种机制。
这篇文献将可能涉及免疫排斥的各种决定因素分为三大类：物理障碍、功能障碍和动态障碍。物理（机械）障碍包括阻止T细胞与癌细胞接触的所有机制，包括肿瘤微环境的结构成分、血管通路和癌细胞涂层。在某些情况下，T淋巴细胞可能到达肿瘤，但代谢障碍，可溶性因素或肿瘤细胞固有信号阻碍他们渗透和扩展到肿瘤的核心，这是功能性障碍。最后，动态障碍只有在T细胞与癌细胞接触后才会产生。这种屏障的一个例子是诱导激活pdl-1对干扰素-γ信号的反应。
Results我主要看了跟细胞缺氧反应相关的分子机制：
因为细胞增殖可能会超过血液供应，所以大多数实体肿瘤中都存在低氧区。氧在组织中的扩散发生在离毛细血管本身-μm的平均距离，因此实体肿瘤需要有血管生成，才能生长到直径超过1-2mm。高度增殖的肿瘤聚集在远离血管的癌细胞亚群中，即使发生肿瘤新血管生成，其结构和功能也是异常的，癌细胞会经历慢性缺氧。然而急性缺氧是短暂的，可由快速生长的组织对现有血管施加的机械压力或新形成的血管中血液灌注的暂时波动引起。这些现象会导致代谢不均匀的肿瘤微环境，而这些环境条件对细胞造成了很强的选择性压力，有利于肿瘤更积极的生长。
经过25年的探索，人们对低氧反应所涉及的分子机制有了令人信服的理解。低氧诱导因子(HIFs)是一类异二聚体转录因子，在缺氧条件下负责维持细胞内稳态，是由α(HIF-α)和β(HIF-β或Arnt)亚基组成。
在正常氧分压下，HIF-α亚基被表达，但迅速降解，成为最低水平的可检测到的HIF蛋白。在缺氧缺血性脑病(HIF-α)的氧降解域(ODD)中，不同的脯氨酸位点是由一类依赖氧的脯氨酸羟化酶(PhDs)羟基化形成的。羟基化的HIF-α被肿瘤抑制因子(Pvhl)所识别，导致HIF-α多泛素化并随后被26S蛋白酶体降解。在缺氧条件下，HIF-α不再是羟基化的，而是与构成性表达的HIF-β结合在一起的。异源二聚体进入细胞核，与HREs结合，上调一组低氧反应基因的转录。HIF信号通路不仅通过缺氧而被激活，而且还通过使肿瘤抑制基因失活的突变来激活。
PI3K和MAPK信号级联在常氧条件下可调节HIF-1α。HIF-1α转活化活性需要MAPK通路，而PI3K可通过依赖或独立于哺乳动物的雷帕霉素靶点(MTOR)的机制增加其mTOR的表达。另一种触发HIF蛋白稳定的机制是细胞内活性氧(ROS)的增加。急性和慢性缺氧时ROS水平升高，也是化疗的副作用。这可能是导致肿瘤对细胞*性治疗无效的众多机制之一。
在缺氧条件下，也存在大量与HIF无关的变化。广泛的转录抑制是低氧反应的一个重要组成部分，部分是由至少十个不同的转录抑制因子介导的。染色质结构的广泛改变，无论是依赖HIF还是独立的，都能促进基因沉默。
下调的基因包括与氧化磷酸化、转录、翻译和mRNA加工、细胞间连接和DNA修复途径相关的编码蛋白。后者包括BRCA1、BRCA2、RAD51基因，以及参与错配修复和核苷酸切除修复的基因。它们的转录和翻译抑制导致中度缺氧驱动的基因组不稳定。DNA复制应激也是缺氧引起的一种与HIF无关的现象，是由氧依赖的复制酶活性下降引起的。在短暂的复氧发作期间，缺氧细胞可能会因自由基的爆发而遭受进一步的DNA损伤。
迄今为止发表的研究表明，与缺氧中转录状况相关的变化是多么的多样和重要，以及如何深刻地影响经历缺氧的细胞的代谢特性。
Discussion为了提高其在实体肿瘤中的治疗潜力，免疫治疗必须克服各种挑战。临床前的研究表明，形成缺氧表型的因素和受体太多。此外，这些因素的动态变化，随着时间的推移，很可能形成不同的肿瘤类型。
然而，目前尚不清楚缺氧是否可以被视为触发免疫排斥表型的上游决定因素。需要进一步的研究来了解免疫排斥现象所涉及的机制的时空演变。在泛癌研究中，将体内肿瘤分期与免疫浸润和低氧相关标记物相关联也会引起人们的兴趣。这种相关性将提供对策略的洞察，以提高免疫治疗效率和翻译组合治疗的理论基础。此外，结合体内外技术，可以将负责免疫排斥表型的不同机制的实际知识整合到一个统一的‘万物论’。
Reference:Hypoxiaandthephenomenonofimmuneexclusion
DOI:10./s---4
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