在加利福尼亚大学旧金山分校皮特·沃尔特（PeterWalter）的实验室中，科学家卡梅拉·西德拉斯基（CarmelaSidrauski）已经通过自动化实验筛选了数千个分子。她将一个原本被剔除的分子“捡”了回来，准备进一步研究，因为神奇的功效吸引了她的注意。
当时还是年，而如今，这种分子的潜在适应症听起来令人难以置信。经过仔细研究后西德拉斯基发现，这种分子使小鼠在经历创伤性脑损伤数月后恢复记忆能力，并且显示出治疗神经退行性疾病的潜力，包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS，又名“渐冻症”）。这种分子似乎还能减少与年龄相关的认知能力下降，并且让健康的小鼠拥有几乎过目不忘的记忆力。
神奇的功效引起了前基因泰克首席执行官亚瑟·莱文森（ArthurLevinson）的兴趣。他后来创立了Calico实验室，致力于寻找基于衰老生物学的药物。Calico实验室聘请西德拉斯基作为首席研究员，帮助她将这种分子转化为可以治疗多种疾病的药物，包括“渐冻症”和帕金森病，以及创伤性脑损伤造成的损害。
从废品中“捡”回来的神奇分子
在发现这种神奇分子的几年前，西德拉斯基一度以为，自己的科学生涯要结束了。
西德拉斯基的父母是阿根廷人，两人在麻省理工学院攻读研究生时相识。但在西德拉斯基只有2个月时，她的父亲因睾丸癌去世。
年，24岁的西德拉斯基来到麻省理工学院进行癌症研究。然而，癌症再次袭击了这个家庭。她的母亲这一年也被诊断出癌症，不久后去世。
从那时起，癌症研究对西德拉斯基来说变得十分痛苦。年，她转到了加州大学旧金山分校沃尔特的实验室，开始专注于更多细胞生物学的基本问题。也正是在这里，她和导师沃尔特发现了未折叠或错误折叠的蛋白质对大脑的影响。
科学界很久以前就发现了蛋白质与记忆形成之间的联系。年代的研究发现，用化学方法阻断蛋白质的合成，新的记忆就无法形成。
年代和年代，沃尔特证明，当细胞内检测到过多未折叠或错误折叠的蛋白质时，会触发“紧急关闭”机制，细胞会停止所有蛋白质的合成，直到问题得到解决；否则“紧急关闭”机制就会“命令”细胞“自杀”。沃尔特将其称为“未折叠蛋白质反应”（unfoldedproteinresponse）。
之后其他科学家发现，错误折叠的蛋白质只是可能导致细胞暂停蛋白质合成的众多原因之一。饥饿、病*感染、破坏细胞结构的物理力量、衰老细胞中常见的氧化应激反应及其他应激源，也可能导致细胞停止蛋白质合成。实际上，几乎所有代谢中断都会导致蛋白质合成停止，并且可能导致细胞死亡。之后，科学界用更宽泛的名称为这种反应命名——综合应激反应（integratedstressresponse,ISR）。
年，麦吉尔大学博士后莫罗·科斯塔-马蒂欧力（MauroCosta-Mattioli）也对综合应激反应进行了研究，他给小鼠注射了一种激活这种反应的药物后，小鼠无法学习或形成新的记忆。随后他删除了启动综合应激反应所需的关键基因，获得了更惊人的发现：小鼠表现出过目不忘的记忆力。
年，西德拉斯基开始尝试找到一种能够控制综合应激反应的分子。她对哺乳动物细胞进行了改造，使其能够在蛋白质合成停止时发光，还在细胞中添加了一种可以引发综合应激反应、停止蛋白质合成的*性物质，再通过自动化装置将细胞暴露于10万种不同的分子中，每次测试一种分子。最后剩下的没有发光的细胞中，就有她要寻找的物质。
有一天，西德拉斯基仔细检查了被淘汰的分子，其中一个由于难以溶解、不能成为潜在的药物，已经被当作废品。然而，这个分子强大的功效引起了她的注意。
进一步实验表明，这种分子不仅可以有效防止综合应激反应激活，甚至可以在反应发生后恢复蛋白质合成。这是一种能够调节“紧急关闭”机制的潜在药物。
沃尔特的老朋友纳罕姆·索南伯格的实验室对这种分子进行了测试。他们将其注入到脑损伤小鼠的胃中，小鼠形成了新的记忆，并且似乎所有脑损伤的迹象消失了。而注射到正常小鼠的胃中之后，它们可以顺利完成水下迷宫测试，速度比对照组小鼠快三倍。
水下迷宫测试，即对小鼠进行三天训练，让其学习从迷宫中逃离的路线，之后测试其能否顺利逃离，考验空间记忆和工作记忆。
沃尔特回忆：“这种分子能够穿过血脑屏障，这通常不会发生。而且令人惊讶的是，它没有*性，这可能是最大的惊喜。”
年结果公布后，震撼科学界，也吸引了硅谷的注意。年，Calico实验室宣布获得该技术的许可，聘请西德拉斯基来寻找基于综合应激反应抑制剂（ISRIB）的潜在药物。
西德拉斯基回忆说，离开学术界是一个“非常轻松的决定”，这家公司为她提供了将发现转化为安全有效的治疗方法的机会。
有望治疗认知衰退
年，沃尔特、科斯塔-马蒂欧力和加州大学旧金山分校科学家苏珊娜·洛西（SusannaRosi）合作，再次发现了ISRIB帮助脑损伤恢复的强大功效。ISRIB恢复了小鼠脑损伤后在水下迷宫中找到方向的能力。而根据创伤性脑损伤专家洛西的经验，小鼠脑损伤后通常很难恢复这种学习能力。
临床上存在一些脑损伤后丧失记忆、行动能力减退的案例。而医学界认为，脑损伤与衰老相关的认知衰退确实存在相似之处，原因可能是随着年龄增长，受损的脑细胞开始累积并导致炎症，触发“紧急关闭”机制，减缓蛋白质的生成。
现阶段医学界也认为，错误折叠的蛋白质与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病有关。
例如有观点指出，tau蛋白的错误折叠会形成神经原纤维缠结，导致神经元死亡。恢复蛋白质的正确折叠，也成为治疗阿尔茨海默病的思路之一。
这说明防止蛋白质错误折叠的ISRIB也有治疗年龄相关认知衰退的潜力，包括阿尔茨海默病等神经退行性疾病。
研究人员再次通过水下迷宫测试证实了这一观点——每天服用少量ISRIB的老年小鼠比对照组更快完成任务，有些甚至能够和年轻小鼠媲美。
小鼠在接受单次给药的一天内，对学习和记忆起关键作用的海马体没有出现常见的神经元衰老特征。同时，大脑的电活动变得更加强烈，并对刺激做出反应；神经元之间建立新联系的能力上升到了年轻小鼠的水平。
给药三周后再次测试，他们发现这些变化是长期且持续存在的。
能否成为临床药物？
在临床前试验中，ISRIB药物对头部创伤、唐氏综合征和白质消融性白质脑病（一种多见于婴幼儿和儿童的罕见遗传病，伴癫痫、语言或运动障碍等神经系统症状）模型均有神经保护作用，还可以保护神经元免受渐冻症细胞模型中的超氧化物歧化酶1（SOD-1，其基因突变与渐冻症有关）*性。
在阿尔茨海默病模型小鼠中，ISRIB预防了β-淀粉样蛋白诱导的神经元死亡，但在携带APPswe(淀粉样前体蛋白瑞典型突变)或hAPP-J20(J20系人类淀粉样前体蛋白)基因的模型小鼠中均未改善认知，并且前者在每日给药的情况下出现显著的高死亡率。
ISRIB药物的首个一期临床试验始于年8月，招募了30名ALS患者，将持续到年12月，目的是检验药物安全性、测量合理剂量、药物代谢和药效动力。潜在药物需通过三期临床试验，才能获得申报上市资格。
将基于ISRIB的药物用于治疗人类神经退行性疾病，还有很长的路要走。而且，任何潜在的认知增强药物要成为可能，都还需要更长的时间。
威斯康星大学科学家阿伦·阿索克（ArunAsok）说，尽管尚未在小鼠身上发现副作用，但仍需在人体中进行广泛的测试，包括研究其如何影响神经元本身的结构，影响的时间，以及是否会导致形成记忆的能力发生长期变化。
实际上，科学家对用药物增强认知能力一直保持谨慎态度。
加州大学欧文分校神经生物学家詹姆斯·马克高夫（JamesMcGaugh）说，开发一种药物帮助有记忆问题的人和改善健康人的记忆力是有区别的。他认为，后者不太可能发生，至少在药物研究的历史上没有证据表明它会发生。
年代到年代，科学界出现了许多旨在改善正常人记忆力的候选药物，在动物试验中几乎都获得了成功，但在人体试验中全部折戟，甚至引发严重的副作用。
虽然距离临床应用仍然遥遥无期，但这些研究和ISRIB的发现提出了一个全新的观点：脑损伤导致的认知问题、阿尔茨海默病，甚至唐氏综合征都不是疾病、基因或创伤直接引起的，而是细胞对应激做出的反应。这为相关药物的开发提供了新的思路。
如果当初西德拉斯基没有对被淘汰的分子进行检查，没有从废品中“捡”回那一个神奇分子，这一切都不可能发生，甚至她可能已经放弃科研。
一个偶然的发现，为后人创造出新的可能，这就是科研的魅力所在。
参考文献
[1]