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病例回顾
患者为42岁女性，因“间断性头痛5年，突发肢体无力和认知下降3年”入院。患者5年前无明显诱因出现间断发作的头痛、恶心、呕吐，头痛有视觉和感觉先兆，严重时伴有血压升高，患者间断口服尼莫地平，头痛症状可部分缓解。
3年前患者出现左侧肢体无力，颅脑MRI检查显示右侧基底节区急性腔隙性脑梗死，伴双侧颞叶、额叶及外囊白质广泛等T1、长T2信号，住院期间按“脑梗死”治疗，遗留轻度力弱。
近2年患者逐渐出现智能减退，以认知和执行能力下降为主。患者的祖父、姑姑、父亲、大姐、二姐均在中年期间出现不同程度的智能下降，其中姑姑和大姐有偏头痛病史，祖父、二姐有腔隙性脑梗死病史。
神经系统检查：记忆力、执行力及理解力较差，计算力下降，颅神经检查无异常。左下肢肌力4级，余肢体肌力5级，左侧掌额反射阳性，左侧Babinski征阳性。其余查体未见异常。
目前阶段如何进行定位及定性诊断？
该患者的临床特点为成年期发病，反复出现头痛、小卒中发作和智能下降，有遗传性家族史。
定位诊断：
在定位诊断中，患者出现左侧肢体无力伴病理反射阳性，提示右侧锥体束损害；智能下降（认知和执行能力为主）提示大脑皮质或皮质下白质广泛损害；颅脑MRI检查发现脑白质疏松和多发性腔隙性脑梗死，提示病变和微小血管有关。
定性诊断：
结合患者头痛的临床特点，间断发作，有感觉和视觉先兆，符合偏头痛的临床表现。患者急性肢体无力，结合影像学检查，符合脑血管病的发病规律。患者智能明显下降，以认知和执行能力下降为主，为血管性痴呆的特点。
结合上述分析及患者阳性家族史，考虑遗传性脑血管病可能性大。
这些分析就基本排除了临床表现有相似之处的几类散发性疾病，包括皮质下动脉硬化性脑病（Binswanger病）、中枢神经系统血管炎、多发性硬化（MS），以及心房黏液瘤导致的多发性脑栓塞等。
临床常见的遗传性脑血管病包括显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL），遗传性内皮细胞病、线粒体脑病伴随乳酸血症和中风样发作（MELAS）等。遗传性内皮细胞病常常出现视网膜的损害，脑内病灶常出现强化以及占位效应，而MELAS为母系遗传病，影像学多表现为“层状坏死”，这些都不符合。所以考虑患者为CADASIL可能性大。
根据初步分析，进行辅助检查
血液学检查：血、尿、便常规、血沉、血生化和凝血功能均在正常范围。
脑脊液检查：蛋白升高0.7g/L（正常0.45），细胞计数正常，糖、氯化物正常，无寡克隆带，髓鞘碱性蛋白阴性。
简易智力状态检查量表（MMSE）：20分，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）:16分。
超声心动图：未见异常。
颅脑MRI：右侧基底节急性腔隙性脑梗死，伴双侧颞极、额叶及外囊对称分布的多灶性等TI长T2信号。
图1：患者颅脑MRI
A.FLAIR示双侧颞叶前部局限性高信号；B.FLAIR示额上回旁正中区脑皮质下多发高信号灶；C.FLAIR示脑白质内多发高信号并累及外囊；D.DWI示右侧基底节区急性腔隙性脑梗死。
现阶段的诊断是什么，如何确定诊断？
结合患者临床表现、影像学检查、脑脊液和血液检查都提示患者很可能为CADASIL。为了确定诊断，我们对患者进行了基因检测，发现患者NOTCH3基因存在突变。此外，我们对患者进行了皮肤活检，皮肤活检也符合CADASIL的病理诊断。
图2：患者皮肤活检
A.NOTCH3免疫组化显示典型的颗粒状NOTCH3阳性物质沉积血管壁。B.电镜：在微小动脉的平滑肌细胞表面看到大量的颗粒样嗜锇物质（GOM）沉积。
最终明确患者诊断：常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）。
讨论
CADASIL是一种成年发病的常染色体显性遗传性脑动脉病，其致病基因定位于19号染色体的NOTCH3基因。
临床特点为反复发作的先兆性偏头痛、缺血性卒中，在病程晚期出现进行性或阶梯样发展的智能减退以及精神异常。CADASIL特征性的病理改变是在电镜下发现小动脉或微小动脉的平滑肌细胞表面出现颗粒状嗜锇物质，NOTCH3基因突变是目前诊断CADASIL的金标准。
CADASIL的影像学改变包括多发腔隙性脑梗死以及白质脑病，其中对称出现的前颞极、外囊、额上回旁正中区长T2信号是本病的特征性影像学改变。此外，出现在胼胝体和外囊等特殊部位的急性梗死灶也具有提示诊断的价值。
CADASIL作为一种单基因家族性脑小血管疾病，常常需要与皮质下动脉硬化性脑病（Binswanger病）、中枢神经系统血管炎、多发性硬化（MS）、遗传性内皮细胞病、以及部分线粒体病相鉴别。临床工作中需要结合患者的临床及影像学表现、阳性家族史，必要时进行皮肤活检及基因检测进行确诊。
对于CADASIL的治疗，目前尚无有效的方法，主要是针对偏头痛、急性卒中、痴呆、精神异常等进行对症治疗。认识此疾病，早期诊断、减少漏诊和误诊的发生，对临床医生和患者都具有非常重要的意义。
参考文献：
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[4]谢淑萍，张津，卢德宏等.伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（附一个家系临床，病理，影像及分子遗传学研究）[J].中华神经科杂志，，33（5）：-.
本文来源：医学界神经病学频道
本文作者：Liny
本文审核：李土明副主任医师
责任编辑：陆离先生
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