RNAi是一种在真核生物中高度保守的转录后基因沉默机制，同时也是一种高效的抗病*天然免疫机制，被认为在真菌、植物和无脊椎动物中发挥最重要的抗病*功能。当病*感染宿主细胞后，病*RNA复制所产生的双链RNA（dsRNA）被RNAi通路Dicer蛋白识别并切割成病*来源的小干扰RNA（viralsiRNA，vsiRNA），这些vsiRNA进一步组装入RNA诱导的沉默复合物RISC，介导被感染细胞内病*RNA的降解。同时，许多病*被发现通过编码“病*RNAi抑制子（ViralSuppressorofRNAi,VSR）”来逃逸RNAi抗病*免疫。
年9月22日，中国科学院武汉病*研究所/病*学国家重点实验室周溪团队与复旦大学医学分子病*学教育部/卫健委重点实验室陆路团队合作在Immunity杂志在线发表题为“InhibitionofviralsuppressorofRNAiproteinsbydesignerpeptidesprotectsfromenteroviralinfectioninvivo”的研究论文，首次揭示通过理性设计多肽类抑制剂特异性靶向肠道病*RNAi抑制子（VSR），能有效“解锁”病*VSR对RNAi的抑制，充分释放RNAi的抗病*免疫功能，在细胞与动物体内水平展现出很好的抗病*活性，并具有较高的安全性，有进一步临床开发的潜力。
事实上，尽管RNAi作为真核生物的抗病*免疫机制早已被公认，但一些研究发现，在许多病*感染的哺乳动物体细胞中未能检测到病*来源的vsiRNA，这让RNAi在哺乳动物中是否还具有抗病*免疫功能存在一定争论。其中一种观点认为，RNAi作为一种最古老的真核生物抗病*机制，在哺乳动物发展出干扰素等抗病*机制的背景下，已沦为一种“进化遗迹”（evolutionaryrelic），不再有抗病*功能。年，周溪团队与秦成峰团队合作研究发现：肠道病*EV71的非结构蛋白3A具有VSR活性，能阻止Dicer对病*dsRNA的切割及vsiRNA的产生；而缺失了3A-VSR活性的EV71突变病*能在被感染的哺乳动物细胞与体内产生大量vsiRNA，激发RNAi抗病*反应，从而证明RNAi作为一种抗病*免疫在哺乳动物中依然存在（Immunity）。此后，他们发现RNAi在人神经前体细胞及由其产生的类脑器官中发挥重要的抗病*免疫作用，能抑制寨卡病*感染与小头畸形发生（CellRes.封面文章）；并发现登革病*、乙脑病*、寨卡病*等*病*的NS2A蛋白具有VSR功能，能协助*病*在其感染的蚊虫与哺乳动物中逃逸RNAi免疫，对*病*跨种复制与致病产生影响（SciAdv.）。此外，周溪团队还发现了SARS-CoV-2、甲病*、风疹病*、丙肝病*等多种重要人类病*编码的VSR蛋白，并揭示其拮抗RNAi通路的分子机制。
以上这些研究工作有力的证实了RNAi作为一种抗病*免疫在哺乳动物中的确存在。然而，作为一种哺乳动物的抗病*免疫机制，RNAi在功能与生理上是否重要？是否具有治疗上的应用前景？这些关键科学问题还有待进一步回答。
在本研究中，研究团队创新性的提出了靶向VSR、从而释放RNAi抗病*潜能的药物研发概念。他们以肠道病*EV71为模型，针对其3A蛋白的VSR关键功能区域设计了数种VSR靶向多肽（VSR-targetingpeptide，VTP）。研究发现：这些VTP能与3A蛋白直接结合，通过竞争作用，在EV71感染的体细胞中解除3A对RNAi的抑制，从而诱导大量病*vsiRNA的产生；这些vsiRNA进而被组装入RISC，介导被感染细胞内EV71RNA的降解，高效抑制EV71复制。更重要的是，VTP在小鼠体内也能激发RNAi抗病*反应，产生大量vsiRNA，抑制EV71在全身各组织器官的复制，拯救EV71感染导致的小鼠死亡与临床症状。值得注意的是，在缺失了3A-VSR功能的EV71突变病*感染的细胞与小鼠体内，以及在Dicer或AGO2缺失的细胞中，VTP均不能发挥抗病*作用，证明其作用机制确实是靶向3A-VSR，并依赖于RNAi通路。同时，VTP所针对的3A蛋白上的靶点区域在多种肠道病*的3A蛋白中高度保守，研究也发现VTP能很好的抑制多种肠道病*的复制，具有广谱抗肠道病*活性。
综上，该研究首次证实了通过VTP特异性靶向VSR，可以在感染野生型病*的哺乳动物体细胞与动物体内有效的释放RNAi抗病*免疫。从基础理论上来讲，VTP“解锁”的RNAi能发挥高效的抗病*作用，充分证明了RNAi作为哺乳动物抗病*免疫在生理和功能上的重要性。从抗病*药物研发上来说，该研究基于新的抗病*机制，发现VSR是一类全新的药物靶标，并针对肠道病*的3A-VSR研发出机制上first-in-class的候选抗病*药物，为其它重要病*的抗病*药物研发提供了新的思路与策略。此外，针对肠道病*3A-VSR的VTP具有很低的动物体内*性与抗原性，较高的热稳定性与蛋白酶稳定性，有望进一步开发为治疗手足口等肠道病*感染疾病的新型药物。
中科院武汉病*所/病*学国家重点实验室方媛博士与邱洋青年研究员、复旦大学医学分子病*学教育部/卫健委重点实验室的刘泽众博士为该论文共同第一作者，周溪研究员与陆路研究员为共同通讯作者。该项研究已申请中国、PCT及美日澳等多国发明专利。
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